Nữ Thần Lớp E (Phần 2) tiếp tục kể về hành trình của Jay-jay, cô gái duy nhất trong Khu E tinh nghịch, khi cô cố gắng tìm kiếm một khởi đầu mới tại trường trung học. Tuy nhiên, Jay-jay nhanh chóng trở thành mục tiêu của những trò đùa và âm mưu từ nhóm bạn nam ồn ào muốn đuổi cô đi. Với biệt danh Mutya (nàng thơ), cô sử dụng sự dí dỏm và quyến rũ để lật ngược tình thế trước những kẻ bắt nạt. Trong bối cảnh hỗn loạn ấy, nhiều tình bạn bất ngờ được hình thành cùng những hiểu lầm hài hước tạo nên các khoảnh khắc cảm động. Phim có sự tham gia của các diễn viên như Andres Muhlach, Ashtine Olviga, Rabin Angeles, Charles Law và Andre Yllana, mang đến một câu chuyện đầy màu sắc về sự kiên cường và tình cảm tuổi học trò trong Khu E.